《科学》子刊：苏州大学/大连医科大学团队发现，少突胶质细胞前体细胞自噬受损，会抑制神经神经元可塑性，加剧认知衰退！

衰老通常伴随着认知功能的下降，大脑中多种类型的细胞，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞都已经被发现过能够表达衰老标志物，会伴随衰老和神经退行性疾病的进展在大脑中积累。

此前的研究发现，消除这些衰老细胞可以减轻衰老小鼠的认知障碍。不过目前我们还不确定哪些细胞是驱动大脑衰老和认知衰退的主要细胞，以及它们的具体作用机制。

在最近的《科学·进展》杂志上，苏州大学第二附属医院和大连医科大学的研究团队合作发表了一项最新研究成果[1]，他们发现，自噬功能失活会促使少突胶质细胞前体细胞（OPC）衰老，激活CCL3/CCL5-CCR5信号通路，通过这种方式抑制神经元可塑性，加剧衰老大脑的认知衰退。

在这项研究中，研究人员首先在26月龄的衰老小鼠中发现了OPC的自噬通量（自噬体形成和降解的速率，用于评估自噬活性）随年龄增长而下降，在少突胶质细胞中也有同样的现象。自噬的失活导致OPC的形态向衰老样形态转变，分支和突起都明显增加，这种变化在12月龄的小鼠中就已经存在，且与26月龄时相近，表明自噬失活会加速OPC的衰老。

神经元可塑性被抑制与衰老相关认知功能下降密切相关，研究人员也发现，OPC的自噬失活正是损害了神经元可塑性，主要体现在干扰突触前谷氨酸能传递、降低神经元兴奋性和抑制长时程增强（LTP）三个方面。此外，自噬失活还导致了髓鞘丢失，加剧了神经变性，小鼠表现出更严重的轴突退化，在行为测试中表现出学习和记忆功能的受损。

不过，这种认知功能的受损并不是由髓鞘丢失导致的，因为研究人员通过让髓鞘的直接生成者——少突胶质细胞的自噬失活，观察到了在此情况下，虽然髓鞘丢失，但是神经元表现出过度兴奋，而非OPC自噬失活所带来的神经元兴奋性降低，这表明，OPC自噬失活是通过非髓鞘途径导致神经元可塑性受损的。

于是他们检查了细胞衰老标志物与自噬的关系，发现敲低自噬关键基因后，衰老标志物的表达增加，而使用清除衰老细胞的药物达沙替尼+槲皮素可以逆转衰老标志物的增加，也挽救了小鼠的神经元可塑性、神经退行性变和认知受损。

衰老细胞的一个特征是独特的衰老相关分泌表型（SASP），其中包含细胞因子、生长因子和酶。

研究人员决定从这里下手，他们通过对小鼠脑组织的细胞因子阵列筛选出了与OPC自噬失活有关的SASP成分——C-C基序趋化因子配体3（CCL3）和CCL5，它们的增加直接导致了神经元可塑性受损，而通过抗体中和，或是抑制它们的共同受体CCR5都可以改善神经元可塑性和认知功能的损伤。

研究人员还尝试在体外实验中，用衰老OPC衍生的CCL3/CCL5处理来自年轻小鼠的大脑组织，观察到了与衰老小鼠一致的神经元可塑性受损。

综上所述，这项研究表明，随着年龄增长，OPC的自噬活性逐渐减弱，进而促使其进入衰老状态。衰老的OPC会分泌更多的趋化因子CCL3和CCL5，激活谷氨酸能神经元上的CCR5受体。通过这一途径，自噬缺陷的OPC损害了谷氨酸能传递、神经元兴奋性以及长时程增强（LTP），最终导致认知障碍。

未来，还需要进一步探索如何通过激活OPC的自噬功能或清除衰老OPC来改善认知功能，此外，厘清OPC的自噬障碍是否广泛存在于阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，也可能成为早期诊断和干预的新靶点。

参考文献：

[1] Chen H, Sun YY, Li QF, et al. Impaired macroautophagy in oligodendrocyte precursor cells suppresses neuronal plasticity via a senescence-associated signaling. Sci Adv. 2025;11(39): eadq7665. doi:10.1126/sciadv.adq7665